作者：李峻岭

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要点概览

★中医院李峻岭教授团队回顾分析了60例阿法替尼治疗EGFR敏感突变的中国晚期肺腺癌患者。

★一线阿法替尼治疗EGFR敏感突变的中国晚期肺腺癌患者，中位无进展生存（PFS）达12.3个月，其中EGFR常见突变（LR或19del）患者的中位PFS达15.6个月。起始剂量和基线脑转移状态对PFS没有显著影响。

★阿法替尼治疗的不良事件符合预期且可控，常见不良反应包括腹泻、皮疹/痤疮、甲沟炎和口腔炎/粘膜炎。

研究背景

非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌的80％以上，其中以腺癌和鳞状细胞癌为主。中国肺腺癌患者EGFR突变约为50%[1,2]。EGFR经典的敏感突变有19外显子框内缺失突变（19del）和21外显子点突变（LR），其他少见敏感突变（非经典）包括GX，LQ、19插入、A_YinsFQEA和SI突变等。阿法替尼是一种不可逆的ErbB家族抑制剂，可以有效阻断EGFR（ErbB1）、HER2/ErbB2、ErbB4和所有相关ErbB家族成员的信号传导。LUX-Lung3和6的结果显示，一线阿法替尼较化疗可显著延长EGFR突变患者的PFS[3-5]。而LUX-Lung7研究中，一线阿法替尼显示出优于吉非替尼的PFS获益[6]。尽管亚洲患者参加了LUX-Lung6研究，但其结果均来自于受控的环境和患者人群，临床实践中的混杂因素可能会影响药物疗效和毒性。因此，还需要更多真实世界的数据来支持阿法替尼在中国患者中的有效性和安全性。基于此，本研究在真实世界中评估阿法替尼对EGFR敏感突变的中国晚期肺腺癌患者的有效性和安全性。

研究方法

本研究回顾性分析了年2月27日至年10月30日接受阿法替尼治疗的晚期NSCLC患者的基本信息、生存数据以及不良事件。

患者基线特征

共纳入60例患者，中位年龄为58.1岁，多数患者为非吸烟者。26例（43.3%）患者为19外显子缺失突变，16例（26.7%）患者为21外显子LR点突变，18例（30.0%）患者为少见EGFR突变，其中5例同时存在常见及少见突变（表1）。

表1.入组患者基线特征表

阿法替尼一线治疗的疗效

39例（65%）患者接受了阿法替尼一线治疗，中位随访时间为15.3个月。客观缓解率（ORR）为56.4%，疾病控制率（DCR）为97.4%。中位PFS为12.3个月（95%CI：7.6-17.0，图1a），中位总生存（OS）尚未达到。多因素Cox回归分析显示年龄、性别、吸烟史、基线脑转移状态、起始剂量（30mgvs40mg）和突变类型（经典vs非经典）对PFS无显著影响。EGFR常见突变（LR或19Del）患者的中位PFS为15.6个月（95%CI：9.5-21.8），非常见突变患者的中位PFS为5.2个月（95%CI：3.6-6.9；P=0.，图1b）。

图1.a.一线阿法替尼治疗的PFS；b.不同突变类型一线阿法替尼治疗的PFS

阿法替尼治疗脑转移患者的疗效

本研究共24例患者基线存在脑转移。9例患者在阿法替尼治疗前或期间接受了全脑放疗或立体定向放疗。未接受局部治疗的脑转移患者颅内ORR为33.3%。13例（54.2%）患者出现颅内进展。多因素Cox回归分析显示，是否一线使用阿法替尼是影响PFS的唯一因素（一线vs二线及以上HR=0.，95%CI：0.-0.；P=0.）。14例基线脑转移患者接受了阿法替尼作为一线治疗，中位PFS为15.6个月（95%CI：10.8-20.5）。10例患者在二线或后线中接受了阿法替尼治疗，中位PFS为5.0个月（95%CI：4.9-5.0；P＜0.，图2a）。18例基线脑转移患者接受40mg阿法替尼作为起始剂量，中位PFS为10.0个月（95%CI：0.0-22.6）。6例基线脑转移患者接受30mg阿法替尼作为起始剂量，中位PFS为6.6个月（95%CI：4.5-8.8；P=0.，图2b）。

图2.a.阿法替尼一线或非一线治疗脑转移患者的PFS；b.不同剂量阿法替尼治疗脑转移患者的PFS

阿法替尼不同起始剂量（40mg或30mg）的疗效

41例患者以40mg的阿法替尼作为起始剂量，其余19例以30mg作为起始剂量。两剂量组在年龄、性别、吸烟史、ECOG评分、EGFR突变类型、基线脑转移状态、阿法替尼治疗线数等特征上均无显著差异。40mg与30mg剂量组的中位PFS无显著差异，一线治疗为14.5个月vs5.2个月（P=0.，图3a)，二线或后线为3.0个月vs5.0个月（P=0.，图3b）。

图3.a.不同剂量阿法替尼一线治疗的PFS；b.不同剂量阿法替尼二线或后线治疗的PFS

中国患者的不良事件符合预期

共有58例患者进行了不良事件发生率的评估。最常见的不良事件包括腹泻（86.2%）、皮疹/痤疮（82.8%）、甲沟炎（72.4%）和口腔炎/粘膜炎（70.7%）。40mg组患者皮疹/痤疮（92.5%vs61.1%；P=0.）和甲沟炎（82.5%vs50.0%；P=0.）的发病率明显高于30mg组患者。40mg组的4例患者剂量最终调整至30mg（2例因3级腹泻，2例因3级皮疹/痤疮）。一例患者因3级腹泻进行了临时的剂量调整。

结论

一线阿法替尼治疗对EGFR敏感突变的晚期肺腺癌患者是获益的。起始剂量和基线脑转移状态对这些患者的PFS没有显著影响。

专家观点

1.本研究中，共60例EGFR敏感突变NSCLC患者接受阿法替尼治疗，其中Del19患者为26例(43.3%)，LR患者为16例（16.7%），Del19患者的比例高于LR患者；阿法替尼一线治疗常见突变（L5RDel19）患者的中位PFS达15.6个月，这从侧面也反映出在真实世界中，Del19是阿法替尼一线治疗的优势患者。

2.本研究共24例患者基线存在脑转移，其中14例脑转移患者一线接受阿法替尼治疗，中位PFS达15.6个月。这个结果证明了在真实世界临床实践中，一线阿法替尼对EGFR突变脑转移患者疗效确切。

3.关于起始剂量，本研究中，41例患者的起始剂量为40mg，19例患者的起始剂量为30mg，两组患者基线特征无显著性差异，一线治疗为14.5个月vs5.2个月（P=0.）。虽然两组PFS无统计学差异，但从PFS的绝对数值看，40mg起始剂量组的PFS达到了14.5个月。临床上对于多数患者而言，可以耐受40mg的起始剂量，以耐受性为指导的剂量调整不影响患者的疗效。

4.阿法替尼反应常见不良反应为皮疹/痤疮，腹泻，甲沟炎、口腔黏膜炎，药物不良反应符合预期且可控。其中41例患者以40mg作为起始治疗，仅有4例患者因不良反应调整至30mg。

参考文献

[1]ShiY,AuJS,ThongprasertSetal.Aprospective,molecularepidemiologystudyofEGFRmutationsinAsianpatientswithadvancednon-small-celllungcancerofadenocarcinomahistology(PIONEER).JThoracOncol;9:–62.

[2]LuRL,HuCP,YangHP,LiYY,GuQH,WuL.BiologicalcharacteristicsandepidermalgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitorsefficacyofEGFRmutationanditssubtypesinlungadenocarcinoma.PatholOncolRes;20:–51.

[3]SequistLV,YangJC,YamamotoNetal.PhaseIIIstudyofafatiniborcisplatinpluspemetrexedinpatientswithmetastaticlungadenocarcinomawithEGFRmutations.JClinOncol;31:–34.

[4]YangJC,SequistLV,GeaterSLetal.Clinicalactivityofafatinibinpatientswithadvancednon-small-celllungcancerharbouringun

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