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早期、局部晚期、晚期NSCLC的治疗策略探讨。

年6月17日，“瑞行千里，成就肺凡”-菁睿速递大会于线下和线上成功召开，大会医院林根教授担任会议主席，协同肺癌领域多位专家学者，聚焦非小细胞肺癌（NSCLC）热点研究与话题——从早期到晚期，从循证到统计，共同交流肺癌最新前沿进展。

林小燕教授：EGFR突变晚期NSCLC一线治疗优化管理

首先，医院的林小燕教授分享了对晚期EGFR突变肺癌患者进行不同亚型的细分，以及细分人群的诊疗策略。

1EGFR突变肺癌的精准诊疗进步

随着诊疗不断精准化，靶向治疗为晚期EGFR突变患者带来的获益显著，尤其是三代EGFR-TKI奥希替尼的出现，把EGFR-TKI的治疗无进展生存期（PFS）从一代二代的8-14.7个月，提高到了全人群18.9个月，从而被美国国家癌症综合网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等权威指南最高级推荐。

EGFR的靶向治疗，还可以向更加精细化、更高效的方向发展，以进一步提升疗效。在EGFR突变当中，Del19和LR突变是两大最常见的亚型，占到全部突变的95%。Del19和LR突变存在明显的蛋白组学、基因组学差异，患者也表现出不同的生物学特点和临床特征，因此常被视为两种不同的疾病。临床需要针对EGFR突变的不同亚型，选择合理的治疗方案。

2Del19突变人群的诊疗策略

分析二代EGFR-TKI对比一代TKI一线治疗Del19人群的III期临床试验数据可以发现，二代EGFR-TKI的单药治疗并未达到预期的疗效。LUX-Lung7试验中，Del19突变亚组PFS（12.7个月vs11.0个月）和总生存期（OS：30.7个月vs26.4个月）均未从阿法替尼的治疗中获益。ARCHER试验中，达可替尼治疗Del19突变亚组存在PFS获益（16.5个月vs9.2个月），但未转化为OS获益（34.1个月vsNR）。

但三代TKI奥希替尼改变了这一局面，一线治疗的FLAURA试验中，Del19亚组PFS突破20个月（21.4个月vs11.0个月），患者疾病进展或死亡风险下降了57%。且这一PFS获益转换为了OS获益，奥希替尼治疗Del19亚组中位OS约达42个月，患者死亡风险下降32%。

TKI联合治疗，也是晚期EGFR突变肺癌患者常用的治疗策略，但根据目前公布的临床III期试验数据来看，尚无证据支持这一策略在Del19突变人群中的疗效。在厄洛替尼+雷莫芦单抗联合治疗的RELAY试验中，Del19突变亚组存在PFS获益（19.6个月vs12.5个月），但未转化为OS获益（NRvsNR,HR0.）。厄洛替尼+贝伐珠单抗联合治疗的NEJ试验中，Del19突变亚组存在PFS显著获益，但未能转化为OS获益。

总结起来，目前在Del19突变患者中，二代EGFR-TKI未达预期疗效，现有证据不支持TKI联合治疗，而奥希替尼一枝独秀，一线治疗PFS突破20个月。

3LR突变人群的诊疗策略

与常规化疗相比，一代EGFR-TKI可以延长LR突变患者的PFS，但不能改善OS。而在二代/三代TKI当中，阿法替尼不能延长患者的PFS和OS，达可替尼能延长PFS却不能延长OS，奥希替尼同样只能延长PFS，但可能疗效相对更好。

对现有临床研究数据开展的Meta分析显示，LR突变患者可能从TKI联合治疗中获益更多。与其他TKI相关治疗相比，吉非替尼联合培美曲塞为基础的化疗或联合奥希替尼，用于LR患者可能获益最大。此外，对比一代/二代/三代EGFR-TKI一线治疗临床III期试验的安全性数据可以看出，奥希替尼一线治疗的不良反应发生率，以及剂量调整比例都较低。

讨论要点

关于晚期EGFR突变患者的细分治疗，福建医院的王日雄医院的郑晓彬医生进行了精彩的讨论：

选用TKI首先要根据突变亚型、肿瘤负荷、是否出现脑转移等情况进行分析，但奥希替尼明显有疗效优势，应该在一线治疗中更普遍应用；

基于现有数据，对Del19突变患者仍应优先考虑TKI单药，而对肿瘤突变负荷较大的LR突变患者，可以优先采用TKI联合贝伐珠单抗等抗血管生成类药物或化疗，但应注意副作用问题，根据治疗过程中响应状况做调整；

奥希替尼联合贝伐珠单抗、安罗替尼等药物的前景都颇受期待，未来LR突变患者可能是优选人群，但有待临床数据证实疗效。

褚倩教授：EGFR-TKI治疗耐药新进展盘点

华中科技大学同医院的褚倩教授从EGFR-TKI治疗后耐药出发，分享了第三代TKI靶向治疗后的耐药机制和应对策略。

1三代EGFR-TKI不同的作用机制和疗效

与一代二代TKI相比，属于第三代EGFR-TKI的奥希替尼在化学结构上对药物母环进行了“从头再来”式的创新，实现了对TM突变的高效抑制和高选择性，从而在一线治疗中树立了治疗的新标杆。在FLAURA研究中，奥希替尼治疗的PFS史无前例达到18.9个月，与对照组相比还显著延长了PFS2，并实现了EGFR-TKI治疗的首次OS获益。

但奥希替尼一线治疗同样会出现耐药，目前临床的应对是以改换化疗药物为主，对耐药机制深入了解，有望进一步改善患者预后。

2奥希替尼治疗的耐药机制探讨

EGFR-TKI的耐药机制，可以分为EGFR依赖性和非依赖性耐药，前者主要包括EGFR扩增、三重突变，EGF过表达和下游RAS、RAF突变等，如一代/二代EGFR-TKI的耐药，主要以EGFRTM突变为主。而非依赖性耐药，主要包括向小细胞肺癌转化，及FGFR/MET/HER2扩增、下游PI3K（EK、EK）、mTOR突变等旁路活化，如一代/二代TKI耐药中，较常见的就是MET、HER2扩增。

从对FLAURA研究中91例患者的分析来看，奥希替尼的一线耐药机制，最常见的是c-MET扩增，其次是CS突变，此外还包括HER2扩增、PIK3CA/RAS突变等旁路活化机制，而二线治疗的耐药机制以CS突变等获得性EGFR突变为主。

3克服奥希替尼耐药的策略

针对不同的耐药机制，EGFR-TKI联合新型药物破解耐药的临床探索也在不断进行。首先最常见的c-MET扩增耐药，它通过激活非EGFR依赖的ErbB3磷酸化，进而激活下游PI3K/AKT通路从而导致耐药，是一种绕过EGFR-TKI效应的旁路耐药机制。

初步研究显示，EGFR-TKI+MET抑制剂对治疗这类耐药有一定效果。一代TKI吉非替尼+MET抑制剂Capmatinib（INC）治疗的II期研究中，治疗c-MET扩增耐药患者的客观缓解率（ORR）达到47%，c-MET蛋白高表达（IHC3+）患者ORR则为32%。

在奥希替尼联合MET抑制剂沃利替尼（Savolitinib）二线治疗EGFR-TKI治疗后进展且MET突变患者的Ib期研究中，一代/二代EGFR-TKI治疗进展（TM突变阴性）+MET扩增阳性患者的ORR为46%，奥希替尼进展+MET扩增阳性患者ORR则为25%。

双特异性抗体，也可以用于应对c-MET扩增耐药。新型的EGFR-cMET双特异性抗体JNJ-，在I期临床研究中治疗58例奥希替尼耐药患者的ORR为28%，体现初步疗效，且患者包括CS/CMET扩增/EXON20ins突变等多种情况。

奥希替尼治疗后的EGFR依赖性耐药，以CS突变耐药为主，需要针对CS突变出现的时机不同，以及突变为顺式或范式，采取不同的应对策略。

讨论要点

对此次EGFR-TKI治疗耐药相关最新进展的分享，医院的谢医院的刘丽坤教授进行了讨论和分享：

对不同线治疗中共同的耐药突变，目前建议根据突变类型，采取统一方案治疗；

在应对三代TKI耐药的新疗法中，免疫治疗可能最具潜力，但需要后续研究来明确证实疗效，且如果耐药仍主要由驱动基因导致，仍应按照具体基因靶向治疗。

陈维永教授：局部晚期NSCLC治疗探索与争鸣

医院的陈维永教授基于传统的不可切除局部晚期NSCLC治疗策略，分析了EGFR突变患者采用放化疗联合EGFR-TKI的治疗前景。

1不可切除局部晚期NSCLC患者的现有治疗模式

我国有约四分之一的NSCLC肺癌患者确诊时已为III期（局部晚期），其中多数患者可能已失去最佳的手术治疗时机。既往这类不可切除III期患者的标准治疗方案，是根治性的同步放化疗，是国内外权威指南及共识一致推荐的标准治疗选择，但围绕同步放化疗的优化策略多年未取得进展，长期疗效仍难以令人满意。

2免疫治疗联合同步放化疗，开启III期肺癌治疗新时代

放化疗与免疫治疗联合，存在互相增效的机制。放疗可通过多种机制，激活机体抗肿瘤免疫应答来降低远处播散，辅助免疫治疗和化疗，协同发挥抗肿瘤作用，联合治疗的生存获益，已得到PACIFIC等大型临床研究的证实。

PACIFIC研究是免疫联合放化疗用于III期NSCLC的首次成功，患者在同步放化疗后，接受PD-L1抑制剂度伐利尤单抗维持治疗，3年OS率达到57%，中位OS和PFS都较安慰剂组显著改善。

度伐利尤单抗维持治疗的效果已得到真实世界数据的认证，但对EGFR突变患者可能并不适用。PACIFIC研究未要求患者行驱动基因检测，试验中只入组了45例EGFR突变患者，这些患者免疫治疗的获益，相对EGFR阴性患者明显更少。

帕博利珠单抗单药治疗PD-L1阳性、EGFR突变初治晚期NSCLC的临床II期试验，就因缺乏疗效而失败。此外KEYNOTE-/CheckMate-/OAK等研究的亚组数据也提示，免疫治疗可能并不适用于EGFR突变的患者。

除了疗效不佳，EGFR突变患者使用PD-1抑制剂的安全问题同样不可忽视，因此年的Ⅲ期NSCLC多学科诊疗专家共识中，多数专家（72.5%）不推荐EGFR突变患者在放化疗后，使用免疫治疗作为维持治疗。综合以上情况来看，EGFR等驱动基因阳性的不可切除III期肺癌患者，需要寻找新的治疗优化出路，以进一步改善预后。

3放疗联合TKI，带来治愈新希望

与联合免疫治疗时类似，同步放疗或放化疗联合EGFR-TKI，也存在协同增效机制，如放疗破坏血脑屏障，增加TKI的入脑；TKI可增加EGFR突变癌细胞对放疗的敏感性等。

年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的RECEL研究数据显示，与同步放化疗相比，EGFR-TKI+同步放疗，可显著延长EGFR突变患者的PFS。回顾性分析也显示，既往EGFR-TKI治疗后局部进展的患者，EGFR-TKI+同步放疗也可延长疾病进展时间（TTP：21.7个月vs16.0个月）和PFS（21.3个月vs16.0个月）。

年ASCO年会上，一项对例中国不可切除局晚期EGFR突变患者的回顾性分析显示，放疗联合EGFR-TKI一线治疗，显著改善了患者的生存，中位随访35.7个月时，患者整体的中位PFS和OS分别为16.9个月和55.4个月，对比同步放化疗，放疗联合EGFR-TKI与患者PFS改善显著相关（HR0.49；95%CI0.36-0.67；P0.），与OS更优具有一定相关性（HR0.65；95%CI0.41-1.02；P=0.）。

而在奥希替尼获批后，同步放化疗+奥希替尼维持治疗也已经开展了临床探索，奥希替尼具有独特的优势，可以高效地抑制EGFR-TKI敏感突变及TM耐药突变，交出了良好的临床研究数据。基于这一结果，奥希替尼相继被国际、国内多个临床实践指南推荐，其在不可切除III期患者中的应用前景也备受期待。未来，LAURA研究将入组例CRT后的局部晚期患者，探索奥希替尼维持治疗对EGFR阳性不可切除III期患者的治疗价值。

讨论要点

医院的邱文斌医院的李晓峰教授，结合临床经验对此次的分享作了精彩的讨论：

从ASCO年会披露的数据来看，局部晚期EGFR突变阳性患者接受放疗同步/序贯TKI治疗的疗效出色，前景值得期待；

目前临床证据还不足以在同步放（化）疗序贯TKI和TKI序贯同步放（化）疗中做出选择，期待PACIFIC系列研究的后续结果进一步优化治疗方案。

刘哲峰教授：靶向药物辅助治疗的时机探索

医院第一医学中心的刘哲峰教授带来了ASCO年会上的最新数据，分享了与早期NSCLC辅助靶向治疗相关的研究结果。

1从辅助化疗到辅助靶向的转变

约30%的NSCLC患者，初诊时有机会接受手术治疗，但患者术后的复发和死亡是一大问题。4-6年的IALT/JBR10/ANITA三大临床研究证明，术后辅助含铂化疗可以为患者带来显著的OS获益，确立了辅助化疗的地位，但患者复发或死亡风险仍然较高，临床亟需新的术后辅助治疗手段。

近年来的一些临床研究，尝试了培美曲塞+顺铂、辅助化疗+贝伐珠单抗等辅助方案，但未实现临床获益。不过对EGFR阳性患者，EGFR-TKI在晚期一线治疗的成功，以及三代TKI奥希替尼疗效的显著提升，提示了辅助靶向TKI治疗的可能性。

2辅助靶向治疗的早期探索经验

辅助靶向TKI治疗的早期探索，并非一帆风顺，比如吉非替尼的BR19研究，由于未筛选人群，实际EGFR突变患者仅15例，最终吉非替尼对比安慰剂疗效无差异，研究提前终止；而厄洛替尼的RADIANT研究虽然尝试对人群进行筛选，但由于使用的方法是IHC或FISH，而非EGFR突变状态，研究最终也告失利。

年ASCO年会上公布的ADJUVANT研究，才真正为EGFR-TKI辅助治疗正了名。这项研究在设计上吸取了此前的经验，专门纳入EGFR突变阳性，且为筛选后相对高危的患者（II-IIIA/N1-N2)，治疗方案使用TKI单药辅助，不再联合化疗。ADJUVANT研究成功达到了主要终点，年ASCO年会公布的初步结果显示，吉非替尼组无病生存期（DFS）达到28.7个月，显著优于对照组长春瑞滨+顺铂（VP）的18.0个月；年ASCO年会公布的80个月随访数据，更新DFS数据为30.8个月vs19.8个月，吉非替尼组仍体现显著获益。

年ASCO年会公布了ADJUVANT研究最终成熟的OS数据，吉非替尼组和VP（长春瑞滨+顺铂）对照组分别为75.5个月和62.8个月。虽然未达到显著的统计学差异，但OS也延长了约13个月，体现了吉非替尼的获益趋势。

Post-hoc分析显示，辅助吉非替尼使用时间越长（超过18个月），OS获益越多（HR=0.38，95%CI0.22-0.66），且患者是否接受后续治疗和后续治疗的种类，也与OS获益相关。

在ADJUVANT研究后，厄洛替尼专门针对IIIA期EGFR突变阳性患者的EVAN研究，也取得成功。因此基于这两项研究，年辅助EGFR-TKI治疗正式进入中国指南，推荐对EGFR突变阳性+临床N2的患者，采用术后辅助TKI靶向治疗（II级推荐+1B类证据）。

3三代TKI提前入局，ADAURA研究数据势不可挡

在晚期患者一线治疗中，体现了出色疗效的三代EGFR-TKI奥希替尼，入局辅助靶向治疗也备受

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