基于Ⅲ期ARCHER研究结果，第二代EGFRTKI达可替尼于年5月在国内上市。医院作为ARCHER研究的参研单位，在入组的患者中观察到1例21外显子LR突变患者，接受达可替尼治疗后无进展生存期（PFS）超过72个月的长生存案例。特别采访到医院庄武教授和黄章洲教授，介绍该案例的特点，分享达可替尼的临床应用经验。

医院

胸部肿瘤内科行政主任、主任医师

中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主任委员

中华肺癌学院学术委员

TLCR肿瘤内科顾问委员会委员

福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委

中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会委员

CSCO食管癌专业委员会委员

福建省海协会肿瘤临床诊疗分会副主任委员

北京肿瘤防治研究会常务委员

中国精准医学专业委员会常务委员

中国老年医学会康复分会食管癌康复专委会常务委员

福建省海协会肿瘤防治协会常务委员

福建省台海医学会常务委员

中国中药协会肿瘤药物研究专委会常务委员

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

《肿瘤学杂志》常务编委

医院胸部肿瘤内科副主任医师

福建省抗癌协会肺癌专业委员会第二届、第三届青年委员会委员

中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员

中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会委员

泛三角胸部肿瘤联盟专业委员会委员

福建省首届小细胞肺癌中青年联盟成员

福建省海峡肿瘤防治科技交流协会精准医学专业委员会委员

福建省抗癌协会第一届康复委员会委员

福建省海峡医药卫生交流协会临床肿瘤学诊疗分会理事

PFS超过6年，达可替尼一线治疗带来长期生存

庄武教授：医院是ARCHER研究的参研单位之一，年7月，我院招募的1例患者入组该研究，随机分配至达可替尼组。现患者接受达可替尼治疗已近6年，仍处于持续缓解中，该案例让我们充分认识到达可替尼在EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗中的良好疗效，让患者获得长期生存。接下来有请我们科黄章洲副主任来介绍该案例。

黄章洲教授：该患者为69岁女性，因“反复咳嗽、咳痰1个月”首次就诊。初诊时患者PS1分，PET-CT显示右肺中叶内侧段占位，考虑肺癌，纵隔及双肺门肿大淋巴结，胸膜多发小结节，双肺多发小结节。通过支气管纤维镜活检，病理诊断为腺癌，基因检测提示EGFR基因21外显子LR突变。患者的初步诊断为：右肺腺癌伴双肺门、纵隔淋巴结转移、右胸膜转移伴右侧胸腔少量积液，T2N3M1aⅣ期，EGFRLR突变。

患者于年7月18日入组ARCHER研究，接受达可替尼初始剂量45mg/天治疗，整体的疗效评价为PR，到目前为止，患者的PFS超过6年。安全性方面，患者于年7月25日出现3级口腔黏膜炎，根据处理原则暂停给药，7月31日口腔黏膜炎恢复后给予达可替尼30mg/天治疗。年11月7日，患者又出现1级鼻腔黏膜炎、口腔炎、腹泻和甲沟炎，因患者表示无法耐受，因此达可替尼再次减量至15mg/天，一直治疗至今。该患者为经典的LR突变，接受达可替尼治疗后PFS长达6年，通过减量后患者不良反应明显减轻，同时疗效并未受到影响。

患者基线时PET-CT影像资料

患者接受达可替尼治疗后定期监测的CT影像资料

不良反应及处理

黄章洲教授：IC50值是判断药物对肿瘤抑制作用的重要指标，IC50值越低，则抑制作用越强。相比吉非替尼和奥希替尼，达可替尼对EGFR19Del和LR突变具有更低的IC50值[1]，说明达可替尼对EGFR敏感突变具有很强的抑制作用。从FLAURA研究[2]中观察到，在LR突变亚组中，奥希替尼与第一代EGFRTKI（吉非替尼/厄洛替尼）的生存曲线并未分开。而ARCHER研究中，LR亚组的生存曲线则明显分开，达可替尼组中位OS为32.5个月，较吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月，死亡风险下降33.5%（HR=0.，双侧P=0.）[3]，充分说明了达可替尼对于LR突变人群的疗效。

患者于年9月14日脑部MRI检查示无脑转移，截止年5月15日脑部MRI示仍无转移，这也和ARCHER研究中的结果相一致。在ARCHER研究中，达可替尼组例患者中仅1例患者发生CNS进展，而吉非替尼组例患者有11例患者发生CNS进展，间接说明达可替尼有延缓脑转移的发生。

众所周知，表皮生长因子受体家族包括ErbB-1（EGFR）、ErbB-2、ErbB-3和ErbB-4，相比于第一代和第三代EGFRTKI，达可替尼不但能够同时抑制ErbB-1、ErbB-2和ErbB-4，抑制EGFR同源二聚体，而且还能够抑制EGFR异源二聚体，因此这可能是达可替尼疗效更好的原因。

由于EGFR在皮肤和消化道黏膜上也有表达，所以EGFRTKI类药物在皮肤黏膜和消化道也会有毒性反应，通过药物减量以及对症处理，大部分能够恢复。达可替尼不良反应首次发生的中位时间基本都在服药后8周内，3级不良事件持续时间比较短，只有7～12天，而且积极对症处理可进一步缩短不良反应持续时间和程度。从最新公布的ARCHER研究数据中观察到，达可替尼在意向性治疗人群的中位OS是34.1个月，达可替尼减量组患者的中位OS为42.5个月。在亚洲亚组患者中，达可替尼的中位OS是37.7个月，而减量组的中位OS尚未达到[3]，这些数据说明达可替尼减量不减效的治疗特点。

达可替尼不良反应易于管理，减量不减效

庄武教授：ARCHER研究数据显示，达可替尼组和吉非替尼组所有级别不良事件的发生率以及严重不良事件的发生率是相似，达可替尼最常见的不良反应为腹泻、皮疹、口腔黏膜炎以及甲沟炎，并且达可替尼大部分药物不良反应可通过剂量调整和标准的药物治疗得到有效的控制。更为重要的是，达可替尼剂量减量后并不影响疗效，上述案例中达可替尼经过了两次减量，从45mg到30mg，再到15mg，而且接受15mg剂量治疗长达5年余，一直维持良好的治疗效果，充分说明达可替尼减量不减效的特点。

ARCHER研究证实达可替尼疗效，LR突变患者获益更加显著

庄武教授：Ⅲ期ARCHER研究[3,4]结果显示，相比第一代的吉非替尼，达可替尼可显著延长整体人群的PFS，中位PFS分别为14.7个月和9.2个月（HR=0.59，P＜0.）。同时达可替尼的PFS获益转化为了OS获益，两组的中位OS分别是34.1个月和27.0个月（HR=0.，双侧P=0.）。亚组分析结果显示，19外显子缺失突变（19Del）和21外显子LR突变（LR）亚组的PFS和OS也均是达可替尼优于吉非替尼，尤其对于LR突变人群，达可替尼组较吉非替尼组的中位OS延长了9.3个月，两组中位OS分别为32.5个月和23.2个月（HR=0.，双侧P=0.）。

此外，达可替尼对亚裔患者也显示出治疗的优越性，达可替尼组的中位OS较吉非替尼组延长8.6个月，两组中位OS分别为37.7个月和29.1个月（HR=0.，P=0.），达可替尼是目前唯一一个在亚洲亚组患者中OS有获益的EGFRTKI。特别值得注意的是，在中国人群中，研究者评估的中位PFS，达可替尼组达到18.4个月，较吉非替尼组的11.1个月延长了7.3个月，降低46%的疾病进展或死亡风险（P＜0.）[5]，这是非常亮眼的结果。

正是基于ARCHER研究中达可替尼突出的数据，近期公布的第17届中国肺癌高峰论坛专家共识已将达可替尼作为21外显子LR突变患者一线治疗的优先推荐。此长生存案例，患者同样为LR突变，进一步证明了达可替尼对于LR特别的疗效，同时也增强了我们临床应用达可替尼的信心。

1.SunH,WuYL.Da

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