作者：张立毅，曹玉红，张光运，曹开方。

北京大学医学部

摘自《临床儿科杂志》年第9期

病史

患儿，男，5岁9个月，以智力运动发育落后就诊。

患儿为G1P1，出生体质量g，无窒息史；生后11个月会独坐，2岁独立行走并开始说话，至今仅会简单句；自幼入睡困难，易惊醒，动作多，有撞头、抓伤皮肤、拔指甲等行为，无抽搐史。

家族中无类似疾病史。患儿父母表现无异常。

入院查体

体质量18kg，身高cm，头围48cm，神志清，反应迟钝；面容特殊（图1）：前额突出、面部平、眼距宽、低鼻梁、嘴角向下、上唇轻度外翻、牙釉质发育不良，手指短，手短而宽；心、肺、腹、脊柱及四肢无异常。

辅助检查

甲状腺功能、有机酸及酰基肉碱谱均无异常。

胸片、心脏超声、脑电图未见异常。

头部磁共振成像：脑室扩大，透明隔间腔增宽。

“0~6岁智能发育筛查量表”测试：DQ80分，相当于29月龄；MI39分,相当于25月龄。

基因检测

为进一步明确诊断，经医学伦理审核及患儿家长的知情同意，对患儿及其父母进行常规染色体核型检测及染色体微阵列分析（chromosomalmicroarryanalysis，CMA）。常规染色体核型分析，按照标准G显带染色体核型分析技术的操作步骤。CMA所用芯片为美国Affymetrix公司提供的全基因组CytoScanK芯片；实验操作严格按照操作流程；所得数据应用Affymetrixchromosomeanalysissuitesoftware进行分析，参照DGV、DECIPHER、OMIM、UCSC等数据库及相关文献进行基因拷贝数变异判读。结果显示：患儿染色体未见异常，46，XY；患儿17p11.2（17,,-20,,）区域存在缺失，缺失长度为3.07Mb（图2）。

患儿分子核型为46,XY.Arr17p11.2（17,,-20,,）×1。父母常规染色体核型分析及CMA检测均正常。

最终诊断

Smith-Magenis综合征（SMS）

讨论

SMS病变涉及全身多器官系统。患者通常有典型的头面部特征：小头畸形、毛发浓密、前额宽阔、不对称面容、唇外翻、中面部发育不全、下颌前突；牙齿异常，如咬合不良、牙齿畸形和牙齿发育不良。特征性的面部特征可作为诊断的重要依据。大多数患者合并骨骼畸形：身材矮小、脊柱侧凸、四肢短、短指（趾）、并指、多指畸形等。神经系统损害主要表现为精神运动发育迟滞，语言发育落后更明显。大多数患儿有轻度至中度智力障碍，认知障碍常在3岁后观察到。胎儿期胎动减少，婴儿期有喂养困难、生长缓慢、肌张力低、反射减退、活动少、睡眠多、行走不稳。10%~30%的SMS患者有癫痫发作或无症状脑电图异常。头部影像学可有脑室或枕大池扩大，室管膜下灰质异位，胼胝体、脑干以及小脑发育不良，额叶钙化和“臼齿征”，罕见合并烟雾病。

SMS患者可出现严重的睡眠障碍，主要表现为睡眠-觉醒周期的倒置，白天过度睡眠，需要唤醒喂养，夜间入睡困难、睡眠周期短，易惊醒、打鼾、遗尿等。睡眠问题可能是由褪黑激素周期紊乱、面部解剖和肥胖等因素所造成。70%~97%患儿有行为异常，如注意力不集中，多动、冲动，适应不良行为，如脾气暴躁、寻求注意、不服从、进攻性行为、毁坏物品、如厕困难等。大部分患儿有自我伤害行为，如打自己、咬自己、撞头、刺皮肤，将异物插入体窍，拔指（趾）甲等。SMS患者对疼痛不敏感，这可能与自我伤害行为有关。刻板行为，如舔手指、翻页、痉挛性上身挤压或自我拥抱动作等较为常见。

多数患儿合并饮食行为问题，主要表现为对食物的偏爱，饱腹感受损和消极的行为反应以及发育早期体质量增加、肥胖。饮食行为问题在5~11岁的SMS儿童中即可发现，12~18岁儿童和成年人中更严重。SMS患者多合并眼部病变，如屈光不正、小角膜、虹膜及视神经发育不全、眼睑下垂、白内障、小眼球、视网膜脱落、黄斑变性等。患者可出现腭咽闭合不全、口部感觉运动障碍；80%的SMS患者有听力损害，包括感觉神经性或传导性听力丧失以及听觉过敏。听力下降可为波动性和渐进性。SMS患者尚可合并慢性中耳炎、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、耳位低等。

37%的SMS患者有心脏病变，包括房间隔缺损，室间隔缺损，三尖瓣、二尖瓣狭窄或反流，二尖瓣脱垂，主动脉、肺动脉瓣狭窄，法洛四联征，肺静脉异位引流等。SMS患者头发密集发亮，睫毛及眉毛粗长，皮肤常见抓痕、皮肤过度角化、指甲病变、甲沟炎、毛囊炎，老年患者常有皮肤纤维瘤。皮肤症状可能与自我伤害行为有关。SMS患者合并肾脏肿瘤罕见报道，可能与位于缺失区域的FLCN基因的单倍体不足有关，FLCN是已知的肿瘤抑制基因。

本例患儿临床表现为智力运动发育迟缓、睡眠障碍以及特殊面容及骨骼畸形；有典型的行为异常，动作多、撞头、拔甲等；目前尚无心脏、脊柱、眼耳鼻喉等疾病，符合SMS的临床特征。

研究证实，90%的SMS患者是由染色体17p11.2缺失所致，其缺失片段包括多种基因，不仅包括智力障碍基因视黄酸诱导1基因（RetinoicAcidInduced1，RAI1），而且还包括与免疫缺陷以及恶性肿瘤相关的其他基因。17pl1.2缺失又分为典型缺失、小范围缺失、大范围缺失等。70％~80％的缺失为典型缺失，缺失区间大小为3.7Mb左右；目前已证实的最小缺失片段约kb。10%的SMS患者是由RAI1基因突变所致。迄今为止，至少有30多种RAI1突变与SMS相关，且均集中在外显子3。RAI1突变大多数是移码突变，很少是错义突变。RAI1是在许多组织中表达并且在物种间高度保守的剂量敏感性基因。

已经证明，RAI1作为一种转录因子，其功能涉及细胞生长和细胞周期调控，骨骼和骨骼发育，脂质和葡萄糖代谢，胚胎神经发育和神经元分化，行为功能和昼夜节律活动。RAI1通过维甲酸代谢影响记忆、行为和运动功能。人类RAI1作为一种神经元高表达蛋白质，其分布与其在认知和运动技能的作用相一致。RAI1作为昼夜节律调节器正调节生物钟基因CLOCK转录。RAI1单倍体剂量不足可导致调节生物钟的褪黑激素分泌紊乱，出现睡眠-觉醒周期紊乱，如入睡困难，快速眼球运动阶段睡眠异常、白天嗜睡等。RAI1基因病变可下调脑源性神经营养因子和阿黑皮素原，导致肥胖、食欲过盛和脂肪分布异常。RAI1还可影响神经嵴迁移和软骨的发育，可能与SMS患者颅面异常有关。本例患儿17号染色体17p11.2区域有约3.07Mb的缺失，与SMS染色体缺失区域一致。

SMS目前尚无特效治疗方法，仍以对症治疗为主。发育落后的患儿应进行语言和肢体康复训练。对于注意力缺陷、行为异常或睡眠障碍者，可使用精神药物进行治疗。如早晨使用β受体阻滞剂，傍晚使用褪黑激素可以缓解昼夜节律问题。SMS合并肥胖低通气综合征和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征者，采用无创通气，可使一些行为问题得到改善。SMS合并先天性心脏病，给予外科手术治疗；合并癫痫，给予抗癫痫药物治疗。定期进行脊柱、眼、耳、鼻及鼻窦等相关检查，进行神经发育评估，并给予相应治疗。

综上，对于有智力运动发育迟缓、特殊面容、睡眠障碍、行为异常以及骨骼畸形等临床表现的患儿应考虑到SMS的可能，尽早进行遗传咨询、染色体及基因检测，以明确诊断。