一位75岁女性患者，白内障手术术前检查时无意中发现肺部肿块。曾在年轻时抽烟10年，平均每天半包，30岁戒烟；有高血压病史，口服赖诺普利治疗。

CT：右上肺紧邻纵膈处一个3cm大小肿块，双肺至少5个结节，最大约6mm。

支气管镜活检病理：原发性肺腺癌，TTF-1（+）；PD-L1（-）阴性。

PET-CT：肺部结节及中轴骨散在代谢活跃。脑MRI：双侧颅脑10个以上多发转移灶，最大病灶8mm,周围无明显水肿。

该患者为IV期肺腺癌，计划进行分子基因检测，但组织量不够。

问题一:

对于有轻抽烟史的IV期肺腺癌脑转移患者来说，下列哪一项可作为最初的系统性治疗方案?

再活检获得足够的组织标本进行基因型检测

通过血浆游离DNA检测EGFR突变情况

通过尿液游离DNA检测EGFR突变情况

一线开始化疗,将靶向治疗留作二线治疗

B。

EGFR基因检测是指导晚期NSCLC一线治疗的基本步骤，特别是患者有轻抽烟史时。如果组织基因检测不可行,可以考虑通过血浆循环肿瘤DNA代替,这种液体活检方法已获得美国食品药品管理局（FDA）批准。

基因检测是所有晚期非鳞非小细胞肺癌的标准治疗策略，FDA已经批准3种不同肺癌基因型的治疗：EGFR，ALK，ROS1。晚期非鳞NSCLC的标准治疗应尽可能包括EGFR，ALK和ROS1基因的检测。

大量研究显示晚期NSCLC中EGFR突变率占11%-17%（亚裔明显高于此比率，女性达到60%左右），为NSCLC最常见的靶向基因型，更常见于有轻度抽烟史的亚裔、女性、肺腺癌患者。西方的一项研究发现所有EGFR突变患者中曾经或目前仍抽烟患者占40%，因此无论是否有抽烟史都应进行EGFR基因突变检测。

尽管已证实有多种方法可用于肿瘤EGFR突变检测，但并非所有的活检标本都适合进行检测，因为最初的标本经病理诊断消耗后常常所剩不多，而细胞学标本所含肿瘤细胞数量少，可能不足以进行基因检测，骨组织活检标本经过脱钙后也不适合用于检测，因此患者常常需通过再活检来重新获取足够组织标本进行基因检测。

血浆游离DNA分析是一种新型无创EGFR基因检测方法，美国FDA批准在组织检测不可行时可采用等位基因特异性聚合酶链反应（PCR）法检测血浆DNA基因型。有研究显示晚期NSCLC血检特异性可达96%，敏感性达75%。血检假阳性结果罕见，但假阴性常见，因为一些肿瘤不释放DNA入血。因此EGFR血浆检测结果阳性时可直接开始靶向治疗，但血检结果阴性时其指导治疗的价值就打了折扣。

当有肝脏、骨等多发转移灶时，血浆基因检测灵敏度更高，尿液游离DNA基因测定尚处于研究阶段，现有数据显示尿检准确性不及血检高。

该患者EGFR基因检测显示19外显子突变，患者比较担心脑放疗带来的副反应。

问题二:

对于这位多发脑转移患者来说，接下来最佳的治疗选择是：

全脑放疗

对于脑MRI上可见的10个以上脑转移灶采取立体定向放疗

一线厄洛替尼（mg/d）治疗

一线厄洛替尼（mg/d）联合贝伐单抗治疗

C。

多项研究表明表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）对脑转移灶有效，可替代全脑放疗，特别是对于不良事件发生风险较高的老年患者。FDA批准3种EGFR-TKIS用于治疗EGFR突变的NSCLC。一项随机试验头对头比较阿法替尼和吉非替尼的临床疗效，结果显示阿法替尼PFS优于吉非替尼。厄洛替尼相比阿法替尼毒性小，中枢神经系统渗透性更好，使用更广泛。

多个III期随机临床研究显示EGFR-TKIs一线治疗EGFR突变NSCLC的PFS和反应率明显优于化疗，FDA批准3种不同的EGFR-TKIs类口服药用于突变型NSCLC的一线治疗，至于这3种药物中哪一种疗效最佳尚不清楚，也可能是它们的疗效相当。吉非替尼给药剂量固定（mg/d），无更小规格，对于一些生产商来说这更加便捷，但也意味着剂量弹性更小。厄洛替尼剂量灵活性较大，推荐剂量为mg/d，有回顾性研究报道剂量mg/d时反应率高，甚至有研究显示25mg/d时依然有活性。

阿法替尼为EGFR和人表皮生长因子受体2（HER2）双抑制剂，毒副反应与其他EGFR-TKIs略有不同，腹泻、黏膜炎和甲沟炎更常见。LUX-Lung7研究头对头比较阿法替尼和吉非替尼疗效，结果显示阿法替尼的PFS优于吉非替尼（风险比[HR]=0.73），两者OS无差异。

EGFR抑制剂治疗EGFR突变NSCLC一项显著优势是其可提高中枢神经系统活性，延缓颅脑转移灶的进展。近期研究数据表明这些口服药可替代脑放疗用于治疗脑转移患者。中国一项随机临床试验(CTONG)研究了具有3个以上脑转移灶的晚期EGFR突变肺癌患者接受埃克替尼和化疗后全脑放疗的疗效差异，结果显示EGFR抑制剂的PFS和中枢神经系统反应率均优于放疗。因此对于无症状脑转移的EGFR突变肺癌患者来说，临床越来越倾向于首先采用EGFR-TKI系统性治疗而非脑放疗。

一项II期随机临床研究显示厄洛替尼联合贝伐单抗治疗的PFS优于单药EGFR-TKI，该联合治疗策略已经在欧洲获批。然而一项单臂II期研究数据显示联合治疗的PFS仅14个月，与厄洛替尼单药治疗无显著差异。美国并未批准EGFR-TKI联合贝伐单抗治疗初治的脑转移患者。

厄洛替尼治疗2周后，患者面部、胸背部出现2级痤疮样皮炎，伴瘙痒症状。

问题三：

接下来如何治疗：

外用抗真菌药，每天2次，继续厄洛替尼治疗

mg米诺环素，每天2次，继续厄洛替尼治疗

暂停厄洛替尼治疗2周，然后以较低剂量重新开始治疗

终止厄洛替尼治疗，开始化疗

B。

口服抗生素如米诺环素和多西环素推荐用于治疗和预防EGFR-TKI相关性皮肤毒性,毒副作用不可耐受时可考虑减少给药剂量,除非出现高级别不良事件,应避免剂量中断。

由于EGFR突变肺癌患者可以长期进行靶向治疗，因此必须积极管理不良事件。应告知患者在开始靶向治疗最初几周可能会出现腹泻，应尽可能备好止泻药。所有的患者都应该学会如何处理可能出现的痤疮样皮疹，皮肤干燥和甲沟炎。

指南强烈推荐使用口服抗生素如米诺环素或多西环素治疗痤疮样皮疹。有些患者需要长期使用抗生素治疗，此外，预防性治疗可预防严重的皮肤毒性。一项随机研究发现预防性应用米诺环素（mg，每天两次，持续4周）能够减少高级别皮肤不良事件的发生率。局部使用糖皮质激素和保湿霜对于皮肤毒性的治疗也十分重要。不良事件不可耐受时首选减少剂量，尽量避免中断治疗，若出现严重毒副反应（3-4级），可暂停治疗。

厄洛替尼治疗8周后复查发现肺部肿块和脑转移灶较前缩小，中轴骨出现3处新的病灶。

问题四：

下一步治疗如何选择：

继续厄洛替尼治疗

继续厄洛替尼治疗，对骨转移灶进行放疗

对新病灶进行活检，检测耐药突变

血浆检测耐药突变

终止厄洛替尼治疗，开始化疗

A。

靶向药治疗有效的EGFR突变肺癌患者，影像学上出现新的骨硬化性病变并不一定意味着疾病进展，这代表着亚临床溶骨性病变愈合，是治疗有效的标志。对于无没有其他进展证据的无症状患者，可以继续EGFR靶向治疗，密切监测这些骨骼病变。除非出现骨转移的症状，否则不推荐姑息性放疗，若无明确临床进展表现，耐药基因检测意义不大。

晚期EGFR突变肺癌患者一线接受靶向治疗，预期反应率非常高，有研究观察到总反应率为70%，其余患者反应轻微或疾病稳定，仅5%以下的患者出现耐药和早期进展。靶向治疗预期有效，临床医生应避免让可能持久反应的患者过早停止治疗。

EGFR靶向治疗有效的患者出现新的骨转移灶在临床上较为常见，一系列案例分析显示这是一种成骨反应，前列腺癌和乳腺癌多见。这些骨转移灶不作为耐药的标志，除非出现疾病进展的症状或扫描发现病灶持续恶化。由于患者一线接受靶向治疗有持久获益的可能，若无明确疾病进展的证据，临床医生应避免过早终止治疗。

厄洛替尼治疗10个月后，CT扫描显示肺部结节和骨转移灶稳定，脑MRI显示多发脑转移灶较2月前明显进展，并伴有轻度水肿。患者自身无症状，近期内中枢神经系统症状的进展仍令人担忧。

问题五：

下一步如何治疗？

全脑放疗

脑活检进一步检测耐药突变

血浆检测耐药突变

卡铂和培美曲塞化疗

奥希替尼mg/d

C。

患者一线厄洛替尼治疗获得性耐药，需再次进行EGFR基因检测明确是否有TM耐药突变。再活检具有一定的挑战性，特别是对于仅有颅脑病灶进展的患者，可选择血浆游离DNA液体活检寻找TM突变。全脑放疗也是一个可选择的治疗方案，但在老年患者中不良事件发生率可能更高，奥希替尼中枢神经系统活性好，可能能够延缓脑放疗的时机。

一线EGFR抑制剂获得性耐药可能有多种多样的临床表现。一些患者有明显肺部疾病进展症状或骨转移灶疼痛，另一些患者则表现为无症状性缓慢进展，可持续数个月，还有一些患者表现为单一病灶进展，称作“寡进展”。

不同临床表现的处理方法不同，NCCN指南推荐对于所有EGFR获得性耐药患者首选TM检测。TM阳性患者服用奥希替尼后反应率高，PFS获益。AURA3研究对比了TM耐药突变阳性晚期肺癌患者接受奥希替尼（80mg/d）治疗和联合化疗的疗效。奥希替尼总反应率（ORR）为71%，中位PFS达10个月，均较化疗明显获益（P.），该研究纳入了无症状的初治脑转移患者。AURA3研究亚组分析显示脑转移患者接受奥希替尼治疗相对获益与总人群相似。

BLOOM试验研究了奥希替尼（mg/d）治疗软脑膜转移的EGFR突变肺癌患者，初期结果显示有一定的临床疗效，这种剂量替代治仍在进一步的研究中。

有许多关于“寡进展”如单发神经系统、骨、肺或肝转移灶最佳治疗方法的报道。耐药可能存在异质性，单一病灶的进展可通过局部治疗如放疗处理，仍可继续进行有效的全身治疗。局部放疗可能有一定的副作用，并且不能降低放疗野之外疾病进一步进展的风险。因此对于TM阳性的中枢神经系统进展患者来说，更推荐选择奥希替尼进行有效的全身治疗，而非全脑放疗。接受奥希替尼治疗的患者应密切监测中枢神经系统疾病的发展，如颅脑疾病进展可适时接受放疗。血浆检测TM突变阴性的患者首选颅脑放疗，序贯厄洛替尼治疗。

血浆基因检测也有一定的缺点，并非所有的肿瘤都会释放DNA入血，多数血浆TM检测的敏感性在50%-70%。此外一些患者血浆TM检测阳性而组织阴性，通常认为与疾病异质性相关。肿瘤组织TM基因检测为金标准，FDA批准在组织活检不可行时进行血检。临床数据显示肿瘤组织TM检测阳性和血检TM阳性患者接受奥希替尼治疗疗效相似。

EGFR突变的晚期NSCLC的最佳治疗

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