近日，武田（Takeda）在公布年Q1（.4-.6）业绩的同时，宣布其口服EGFRExon20ins（20号外显子插入突变）抑制剂Exkivity(莫博赛替尼，Mobocertinib)一线治疗EGFRExon20ins突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的III期EXCLAIM-2试验因无效而终止。

来源：武田一季报

作为一款靶向EGFRExon20ins突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，Mobocertinib于年9月获FDA加速批准，用于治疗在含铂化疗治疗期间或治疗后进展的局部晚期或转移性的EGFRExon20ins突变阳性的NSCLC成年患者。

在年ASCO年会上公布的数据显示，EGFRExon20ins突变阳性NSCLC患者的客观缓解率（ORR）为28%，疾病控制率（DCR）为78%，中位缓解持续时间（DoR)为17.5个月,中位无进展生存期(mPFS）为7.3个月，中位总生存期（mOS）为24个月。安全性与EGFRTKI的已知安全性一致。

年1月，Mobocertinib获NMPA批准正式进入中国，用于治疗含铂化疗期间或之后进展且携带EGFRExon20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，成为国内首个用于EGFRExon20ins突变的药物。

就在大家对Mobocertinib一线治疗充满希望时，迎来Mobocertinib一线治疗失败的消息，那么，靶向EGFRExon20ins突变的药物还有哪些值得期待？

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EGFRExon20ins成药难在哪？

EGFRExon20ins突变是一类EGFR突变的亚型，是继EGFR19外显子缺失（19-Del）和21外显子LR点突变（21-LR）两大常见突变外EGFR的第三大突变。其空间构象与野生型EGFR非常相似，还有着相似的结合模式和表观亲和力，这就导致其安全治疗窗很窄，让开发兼顾疗效和安全性的靶向药物难度骤升。

EGFR各突变类型所占比例

来源：头豹研究院

同时，EGFRExon20ins突变的亚型多达近种，要广泛覆盖各突变亚型且具有良好耐受性，对于分子结构设计提出了极高的挑战。

在临床上，一代、二代、三代EGFRTKI药物对EGFRExon20ins突变基本都无效。一项针对全球32项研究的汇总分析显示，无论TKI治疗、化疗或免疫治疗，临床获益均有限，即便采取化疗联合TKI，ORR也只有27.5%，意味着超过70%的患者对现有疗法没有响应。

很长时间以来，由于缺乏有效的靶向药物，EGFRExon20ins突变在整个EGFR突变家族中一直籍籍无名，直到年。

这一年，FDA先后审批通过了埃万妥单抗（Amivantamab，JNJ-）和前面提到的Mobocertinib作为EGFRExon20ins突变患者的后线治疗选择，同年被写入NCCN指南。

埃万妥单抗作为一款人源化EGFR-Met双特异性抗体，是首个挑战EGFRExon20ins突变的双特异性抗体，于年5月获FDA批准上市，用于治疗铂类化疗后进展的EGFRExon20ins突变的NSCLC患者。

在针对EGFRExon20ins突变NSCLC患者开展的I/II期开放标签、多中心临床研究中，结果显示，中位随访19.2个月时，ORR为37%，DOR为12.5个月，中位PFS为6.9个月，中位OS达到23个月。各亚组中均显示出一致的活性，无论患者的既往治疗类型以及对既往铂类化疗的应答情况均获益。安全性方面，最常见的不良事件是皮疹（89%）、输液相关反应（67%）和甲沟炎（45%）。

总体而言，埃万妥单抗对于铂类化疗经治的EGFRExon20ins突变NSCLC患者具有良好的疗效和持久的缓解，并且安全耐受。

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临床在研EGFRExon20ins突变药物

目前，针对EGFRExon20ins突变的在研药物主要分成两大类：一大类是大分子单克隆抗体类药物，靶向EGFR蛋白胞外区域阻断EGFR信号通路，如埃万妥单抗；一类是小分子TKI类，靶向EGFR蛋白胞内激酶区，如Mobocertinib等。临床上有多款药物开发靶向EGFRExon20ins突变的适应症。

部分在研EGFRExon20ins突变药物

来源：药渡数据

舒沃替尼

舒沃替尼（DZD，Sunvozertinib）是江苏迪哲医药研发的一款口服、针对多种EGFR突变亚型的高选择性酪氨酸激酶抑制剂，主要针对携带EGFRExon20ins突变的晚期NSCLC患者。舒沃替尼具有更好的靶点选择性，对野生型EGFR实现了3～10倍的选择性。这使得舒沃替尼在临床上有望获得更高的安全窗，降低抑制野生型EGFR导致的不良事件发生率和严重程度。

在ASCO年会上，迪哲医药公布了舒沃替尼攻克EGFRExon20ins突变的两项研究成果。在首个关键研究WU-KONG6的更新结果显示，在既往化疗失败的EGFRExon20ins突变型晚期NSCLC患者中，经独立影像评估委员会（IRC）确认的ORR达60.8%。同时，另一项海内外I/II期研究的汇总分析显示，在临床试验II期推荐剂量（RP2D剂量，mg一天一次）下，舒沃替尼一线单药治疗EGFRExon20ins突变型晚期NSCLC的最佳客观缓解率（BoR）高达77.8%。

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